STTT（IF=38）| 曹雪涛团队发现m6A修饰在调控中性粒细胞迁移过程起主要作用

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中性粒细胞迁移到感染部位是抗菌先天防御所必需的，而中性粒细胞迁移受损可能导致过度炎症甚至败血症。由细胞外信号如趋化因子引导的中性粒细胞迁移已被广泛研究，但确定中性粒细胞迁移能力的内在机制需要进一步研究。N⁶A-甲基腺苷 (m⁶A) RNA 修饰在免疫和炎症中很重要，在细菌感染期间中性粒细胞中 RNA m⁶A 去甲基化酶ALKBH5下调。m⁶A 修饰和 ALKBH5 是否可能在本质上调节中性粒细胞先天反应仍然未知。2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m⁶A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。从机制上讲，ALKBH5 介导的 m⁶A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m⁶A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用。

中性粒细胞是先天免疫反应的主要组成部分，也是外周血中白细胞的主要群体，对于宿主先天防御入侵病原体至关重要。在细菌攻击过程中，大量中性粒细胞被调动并从骨髓释放到外周循环中，并在很早的阶段迁移到感染部位。中性粒细胞在感染部位的快速有效迁移和积累对于抗菌先天防御和随后的炎症消退至关重要。中性粒细胞的迁移和功能可以通过细胞外信号（如趋化因子和细胞因子）或中性粒细胞内在元素（包括趋化因子受体、细胞骨架蛋白、细胞内信号模式和细胞代谢）来协调。

作为先天反应的第一道防线，一旦中性粒细胞迁移因上述过程失调而受损，宿主就不能及时对细菌感染启动有效的先天防御，这可能导致细菌清除失败，导致不受控制的全身炎症甚至败血症。另一方面，细菌感染可能会劫持中性粒细胞迁移以逃避宿主的先天防御，从而导致持续感染和未解决的炎症。因此，识别出内在决定中性粒细胞迁移能力的新细胞内分子，一旦适当靶向激活，不仅可以增强感染早期的抗菌先天防御，还可以适当诱导炎症消退，避免入侵细菌消除后的组织损伤。到目前为止，已经很好地研究了用于激发和招募中性粒细胞的细胞外信号。然而，需要进一步研究中性粒细胞迁移的机制。

包括中性粒细胞在内的先天免疫细胞拥有自己的特定表型和独特的功能。众所周知，细胞特异性基因和蛋白质表达模式在细胞表型确定和功能转化中发挥着重要作用，生物学过程在基因转录、转录后、翻译和翻译后等多个层面受到调控。事实上，哪种表观遗传因子可以内在地赋予中性粒细胞，特别是在转录后水平，有效迁移到感染部位的能力仍然未知。

ALKBH5 通过 m⁶A 去甲基化调节 RNA 衰变的变化来调节靶标的 mRNA 表达，从而促进中性粒细胞迁移（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

N⁶A-甲基腺苷（m⁶A）RNA修饰作为一种表观遗传修饰，是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰，并涉及多种生理和病理过程。 m⁶A的甲基化主要由m⁶A甲基转移酶沉积，例如甲基转移酶3（METTL3）和甲基转移酶14（METTL14）。m6A 去甲基化酶 ALKBH5 和FTO负责去除 m⁶A 甲基化。m⁶A RNA 修饰广泛参与免疫和炎症。新出现的证据表明，m⁶A 修饰及其甲基转移酶能够调节先天性和适应性免疫细胞的分化和功能，例如树突状细胞 (DC)、巨噬细胞、NK 细胞和 T 细胞。例如，METTL3 介导的 m⁶A 修饰增加了某些免疫转录物的翻译，以促进 DC 活化和基于 DC 的 T 细胞反应。

此外，METTL3 通过增强 T 细胞中 Socs 基因家族 mRNA 在 IL-7 信号传导时的衰变来控制 T 细胞稳态和分化。肿瘤浸润 NK 细胞中 METTL3 的表达降低，这导致 NK 细胞浸润和在肿瘤微环境中的功能受损。然而，m⁶A RNA 去甲基化酶对免疫细胞的影响在很大程度上尚未得到探索。m6A RNA 去甲基化酶 ALKBH5 可以重新连接 α-酮戊二酸脱氢酶 (OGDH)-衣康酸代谢，以促进巨噬细胞中的病毒复制。最近的研究揭示了 ALKBH5 在控制自身免疫中 CD4⁺ T 细胞介导的发病机制中的特定功能。然而，中性粒细胞中 m⁶A RNA 修饰和 ALKBH5 在抗菌免疫中的内在作用仍然未知。

该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。

从机制上讲，ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m⁶A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01020-z

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